Rapamicin za zaštitu od starenja: strašna gnjavaža u životu, doživjeti (pet)stotu

Autorica: prof. dr. sc. Livia Puljak, dr. med.

Ako ne uzimate rapamicin za osigurati sebi dulji život, ozbiljno se zamislite. Definitivno zaostajete za aktualnim trendovima. Tko bi vam zamjerio ako ste pročitali naslove tipa „Rapamicin: uzmite ga dok ste mladi kako biste duže živjeli“ ili „Otkriveno da lijek koji se pije nakon transplantacije organa zapravo usporava starenje“. Ali nema veze ako se ne bavite geroprotekcijom; netko mora ispitati i gdje je točno granica starenja bez zaštite.

Geroprotekcija
Geroprotekcija (engl. geroprotection) je, jednostavno rečeno, zaštita od starenja. Taj termin obuhvaća različite strategije i intervencije čiji je cilj usporavanje bioloških procesa starenja ili smanjenje rizika od bolesti povezanih sa starenjem. Geroprotektor je tvar ili intervencija koja bi trebala produljiti životni vijek i razdoblje zdravog života djelovanjem na temeljne uzroke starenja. Oba naziva izvedena su iz grčke riječi geron što znači starac ili stariji čovjek, i engleske riječi protection, što znači zaštita.

Živjeti dulje i zdravije
Iako je očekivani životni vijek produljen, očekivano trajanje zdravog života ne povećava se istim tempom. Zbog toga ljudi sve više godina provode u lošem zdravstvenom stanju. Teret bolesti sve više se preusmjerava na kronične bolesti, pri čemu je dob glavni čimbenik za razvoj kroničnih bolesti povezanih sa starenjem. Prosječno vrijeme provedeno s kroničnom bolešću u industrijaliziranim zemljama iznosi oko 11 godina. Posljedično se sve veći naglasak stavlja na istraživanja usmjerena na starenje, primjerice na ispitivanje tih naših geroprotektora, za koje se očekuje da mogu usporiti proces starenja i odgoditi nastanak poremećaja funkcije više tkiva i bolesti povezanih sa starenjem. Jedan od najistaknutijih kandidata za geroprotekciju danas je rapamicin.

Znanstvena avantura na Uskršnjem otoku
Čak i ako ne produljuje život ljudima, rapamicin se može pohvaliti zanimljivom poviješću. Pravi znanstveni avanturisti ne gube dane po laboratoriju nego odlaze na ekspedicije u zabačene kutke svijeta. Tako je kanadska medicinska ekspedicija METEI (engl. Medical Expedition to Easter Island) otišla 1964. na Uskršnji otok. Veliku ekipu znanstvenika predvodio je Stanley Skoryna sa Sveučilišta McGill. Cilj ekspedicije bio je proučavati utjecaj okoliša i nasljednih čimbenika na izoliranu populaciju Uskršnjeg otoka. Ekspedicija je također prikupljala biološki materijal i pružala medicinsku pomoć otočanima. Njihovo čeprkanje po otoku dovelo je do otkrića rapamicina, kemijskog spoja izoliranog iz bakterije Streptomyces hygroscopicus. U počast lokaciji gdje je otkriven, rapamicin je nazvan po izvornom imenu za Uskršnji otok – Rapa Nui.
U početku su se istraživala antifungalna svojstva rapamicina, da bi se uskoro otkrilo da ima i snažno imunosupresivno djelovanje. To je dovelo do njegovog razvoja kao lijeka za sprječavanje odbacivanja organa kod transplantiranih pacijenata. Daljnja istraživanja otkrila su da rapamicin inhibira protein kinazu zvanu mTOR (engl. mammalian target of rapamycin), koja igra ključnu ulogu u rastu stanica i metabolizmu. Američka regulatorna agencija za lijekove FDA odobrila je 1999. rapamicin (sirolimus) za upotrebu kod presađivanja organa. Otkriće rapamicina potaknulo je val istraživanja mTOR puta za koji se pretpostavljalo da bi mogao biti uključen u različite biološke procese, uključujući starenje, rak i metabolizam.

Pokusi na životinjama
Istraživanja provedena na kvascima, glistama i vinskim mušicama pokazala su da genetska inhibicija mTORC1 kompleksa ili signalnih putova koji djeluju nizvodno od mTORC1 produljuje životni vijek. Nakon tih nižih životinja, to se počelo istraživati i na sisavcima. Harrison i suradnici su 2009. u časopisu Nature objavili istraživanje koje je pokazalo da je davanje rapamicina starijim miševima u dobi od 600 dana, što odgovara ljudima u dobi od 60-ak godina, produljilo životni vijek za 9% muškim miševima i 14% ženskim miševima. Taj je učinak zabilježen na tri različite lokacije kod genetski heterogenih miševa, odabranih da se izbjegnu specifični genotipski učinci na osjetljivost na bolest. U zasebnom istraživanju, opisanom u istom članku, miševi koji su dobivali rapamicin već u dobi od 270 dana također su dulje živjeli od kontrolnih. Istraživači su kao moguća objašnjenja špekulirali da bi rapamicin mogao produljiti životni vijek odgađanjem smrti od raka, usporavanjem mehanizama starenja ili putem oba mehanizma.
Nakon toga su nastavljena istraživanja na životinjama, i nisu sva bila jednoznačna. Ti članci često bi zaključili da rezultati na životinjskim modelima pokazuju obećavajuće učinke rapamicina na produženje životnog vijeka i poboljšanje zdravlja tijekom starenja, ali da su potrebna dodatna istraživanja kako bi se utvrdila optimalna doza, vrijeme primjene i dugoročne sigurnosne implikacije prije primjene kod ljudi. No i prije nego je sve to utvrđeno, istraživači su optimistično krenuli s pokusima na ljudima.

Sustavni pregled istraživanja
Najnoviji sustavni pregled istraživanja o učinku rapamicina na starenje ljudi objavili su Lee i suradnici 2004 u časopisu The Lancet Healthy Longevity. Cilj im je bio sažeti učinke rapamicina i njegovih derivata na težinu fizioloških promjena i bolesti povezanih sa starenjem. U znanstvenoj literaturi pronašli su 19 relevantnih istraživanja, od kojih je 13 provedeno na zdravim ljudima, a ostala istraživanja provedena su u osoba s različitim neurodegenerativnim, dišnim i reumatološkim bolestima povezanim sa starenjem.
Pregledom znanstvenih dokaza iz tih istraživanja, Lee i sur. zaključuju kako su rapamicin i njegovi derivati poboljšali fiziološke parametre povezane sa starenjem u imunološkom i kardiovaskularnom sustavu i koži ispitanika. Nisu pronađeni značajni učinci na endokrini, mišićni ili neurološki sustav. Učinci rapamicina ili njegovih derivata na dišni, probavni, bubrežni i reproduktivni sustav nisu ispitivani.
Nije utvrđena jasna povezanost između doze rapamicina ili njegovih derivata i učinkovitosti tih lijekova u ublažavanju učinaka povezanih sa starenjem u analiziranim istraživanjima. Autori pišu da taj rezultat upućuje na to da su nam potrebna istraživanja koja ispituju učinke rapamicina na biomarkere povezane sa starenjem kako bi se eventualno utvrdio odgovarajući režim doziranja za geroprotektivne svrhe.
U zdravih osoba nisu zabilježene ozbiljni nuspojave rapamicina i njegovih derivata, ali je uočen povećan broj infekcija i povećanje ukupnog kolesterola, LDL kolesterola i triglicerida kod osoba s bolestima povezanima sa starenjem. Budući pokusi, kažu autori, trebali bi nastaviti istraživati učinak rapamicina na različite dijelove ljudskog tijela i ispitati učinke dugotrajne izloženosti rapamicinu.
Osobito je važno istaknuti da su neki od tih pokusa na ljudima trajali nevjerojatno kratko. Ispituju istraživači učinak rapamicina na starenje čovjeka pa se u čak pet pokusa učinak rapamicina prati svega 1 ili 2 dana. Najduži pokus trajao je 2 godine. Jasno vam je da svi ti pokusi ispituju neke surogatne ishode. Nije to znanost zbog koje bi itko trebao početi uzimati rapamicin za dulji život bez kroničnih bolesti.

Zaključak
Trenutno stanje znanosti o rapamicinu i starenju izvrsna je vijest za neke vrste životinja, ali za ljude takve optimistične dokaze još nemamo. Gliste, vinske mušice i miševi mogu sad na koktel od rapamicina, a vi, ljudi, nemojte još žuriti nabavljati rapamicin da biste sebi priuštili strašnu gnjavažu u životu i doživjeli zdravu (pet)stotu.

Literatura

Harrison DE, i sur. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature. 2009;460(7253):392-5.
Lee DJW, i sur. Targeting ageing with rapamycin and its derivatives in humans: a systematic review. Lancet Healthy Longev. 2024;5(2):e152-e162.
Powers T. The origin story of rapamycin: systemic bias in biomedical research and cold war politics. Mol Biol Cell. 2022;33(13):pe7.

Objavljeno: Liječničke novine br. 240 – lipanj 2025.